近日，眼和视光疾病国家临床医学研究中心、国家眼视光工程技术研究中心、温州医科大学附属眼视光医院胡亮/吕帆教授团队在国际知名期刊Acta Biomaterialia（中科院一区Top期刊，五年影响因子10.3）在线发表了题为“Matrix stiffness promotes corneal fibrosis through the YAP/TAZ–β-catenin mechanotransduction pathway: Proteomic and functional validation”的研究论文。该研究首次系统揭示了基质硬度通过YAP/TAZ–β-catenin机械转导通路促进角膜纤维化的分子机制，打破了传统上仅关注生化因子的研究范式，为抗纤维化治疗提供了全新的力学生物学视角。
1 研究背景：角膜纤维化中的“力学恶性循环” 角膜透明性是维持良好视觉质量的基础，而角膜纤维化是导致角膜混浊、瘢痕形成及视力下降的重要病理过程。长期以来，角膜纤维化研究多聚焦于炎症反应、TGF-β等生化因子的调控作用。然而，角膜本身也是一个高度敏感的力学响应系统。正常角膜基质处于相对柔软的力学环境，而纤维化过程中基质硬度明显升高。更重要的是，基质硬度升高并非单纯的病理结果，它可作为一种上游机械信号，进一步促进角膜成纤维细胞活化，形成“基质变硬—细胞活化—细胞外基质进一步沉积—组织进一步变硬”的循环，这可能是角膜纤维化持续进展、难以自发逆转的重要原因。如何打破这一“力学–纤维化”恶性循环，是理解角膜纤维化进展并寻找新型干预策略的关键。
2 核心机制：YAP/TAZ–β-catenin信号通路 连接“基质变硬”与“纤维化激活” 本研究最重要的机制发现是：YAP/TAZ与β-catenin形成关键机械转导通路，共同参与基质硬度诱导的角膜纤维化。 研究团队采用胶原包被的聚丙烯酰胺水凝胶构建不同硬度的细胞培养基底，模拟正常和纤维化状态下的角膜基质力学微环境。非标记定量蛋白质组学结果显示，高硬度环境诱导了细胞蛋白表达谱的广泛重塑，涉及纤维化、Hippo信号、细胞骨架重塑、细胞连接及能量代谢等多个生物学过程，提示基质硬度变化可能引起角膜成纤维细胞的整体状态重编程。 图1：在1kPa和50kPa水凝胶细胞培养基底上培养的角膜成纤维细胞的蛋白质组学分析。 进一步通过Western blot、免疫荧光、药物抑制与激活、siRNA敲低、免疫共沉淀及人角膜纤维化组织染色等多层次实验，逐步揭示了完整的机制链条：基质硬度升高→细胞骨架张力增强、YAP/TAZ表达及核定位增加→β-catenin表达增加→纤维化相关蛋白（α-SMA、Fibronectin、PLOD2等）表达上调→肌成纤维细胞分化与基质重塑加剧。 图2. 维替泊芬（Verteporfin, VP）对YAP/TAZ的药理学抑制减弱了基质刚度诱导的纤维化表型。
3 研究突破：从“生化因子驱动”拓展到“机械信号驱动” 本研究的核心创新点包括：
将角膜纤维化从“生化因子驱动” 拓展到“机械信号驱动” 证明基质硬度本身可独立诱导角膜成纤维细胞向促纤维化状态转变，使角膜纤维化不再只是一个“细胞因子调控问题”，而成为一个涉及细胞外基质力学性质、细胞骨架张力和机械转导通路共同参与的复杂病理过程。 构建更接近角膜真实微环境的 细胞模型 采用不同硬度水凝胶模拟正常和纤维化角膜基质环境，避免了传统硬质塑料培养皿（GPa级）带来的力学偏差。 多层次实验揭示YAP/TAZ与 β-catenin之间的机械转导层级关系 该研究不仅分别证实了YAP/TAZ和β-catenin在硬度诱导纤维化中的作用，更将两者置于同一个力学响应框架中，提出YAP/TAZ位于β-catenin上游，通过YAP/TAZ–β-catenin信号轴共同介导基质硬度驱动的角膜纤维化。通过“组学发现—体外功能验证—分子互作证据—临床组织支持”的研究路径，建立了较完整的机制证据链。 提出角膜纤维化可能存在 “力学反馈环”的新认识 纤维化导致基质硬度升高，而硬度升高又可进一步激活YAP/TAZ–β-catenin通路，促进纤维化表型持续发展，有助于解释角膜损伤或瘢痕修复过程持续进展、难以自发逆转的临床现象。 图3. 基质刚度诱导的角膜纤维化中YAP/TAZ–β-catenin机械转导通路的示意图。
4 研究意义： 为抗纤维化治疗提供新的力学生物学视角 该研究从“机械微环境”角度解释了角膜纤维化发生发展的重要机制。与传统上单纯关注生化刺激不同，本研究提示：角膜基质硬度本身就是一种重要的生物学信号。当角膜组织因损伤或病理重塑而变硬时，细胞能够通过YAP/TAZ–β-catenin机械转导通路感知这一变化，并进一步激活纤维化反应，形成持续进展的恶性循环。
这一发现不仅加深了对角膜纤维化力学生物学机制的理解，也为未来开发抗纤维化治疗策略提供了新的思路。例如，靶向YAP/TAZ–β-catenin信号轴，或设计能够调控局部力学环境的抗纤维化生物材料，均可能成为未来值得探索的方向。目前相关机制主要基于体外实验和有限的人角膜组织验证，后续仍需在动物模型及更大规模临床样本中进一步确认其病理意义和治疗潜力。
作者简介 通讯作者 胡亮 主任医师 留美博士、教授、主任医师、博士研究生导师，首届国家优秀青年医师，美国迈阿密大学Bascom Palmer眼科医院访问学者。毕业于美国新英格兰视光学院，获美国视光学博士(OD）。为温州医科大学附属眼视光医院副院长、温州医科大学国家眼视光工程技术研究中心主任。长期致力于近视防控、屈光手术、干眼及眼表功能方面的研究。擅长屈光手术矫治近视、远视、散光、老花、特殊疑难屈光异常等，成功诊治屈光不正患者数万例。主持国家级、省部级等20余项课题，发表NPJ Digital Medicine、Ophthalmology、IOVS等高质量论文100余篇；主编、参编20余部教材及著作。获国家级教学成果二等奖、中华医学奖一等奖、浙江省科技进步一等奖等多个奖项；荣获温州市名医，温州十大杰出青年称号等。
吕帆 主任医师 二级教授，主任医师，博导，先后担任温州医科大学眼视光医院学院院长、温州医科大学校长，温州医科大学党委书记，现任温州医科大学眼视光医学部主任、国家眼部疾病临床医学研究中心主任。在国内外眼科和视觉健康学术界担任领导职位，如国际角膜塑形和近视防控学会亚洲分会主席，中华医学会眼科学分会眼视光学组组长，中国医师协会眼科医师分会副会长。团队致力眼科和视觉科学基础研究和临床技术发展近二十多年，在近视实验模型、眼球成像技术、临床儿童复杂屈光问题等方面很有建树，曾获国家科技进步二等奖，国家教学成果二等奖等奖项，发表论文300余篇。
林蒙 主治医师 硕士研究生，温州医科大学附属眼视光医院主治医师，擅长屈光不正的矫治。发表SCI文章10余篇，其中以第一或通讯作者在《Eye and Vision》《Acta Biomaterialia》等杂志发表文章。
第一作者 李可馨 2023级专业型博士研究生 温州医科大学在读博士，致力于角膜生物力学、干眼等眼表疾病研究。以第一作者在《Acta Biomaterialia》《Eye and Vision》等杂志发表文章。
付辉 2023级硕士研究生 温州医科大学在读硕士，致力于近视与眼表功能研究，以第一作者或共同第一作者在《Acta Biomaterialia》等杂志发表论文。
